pd-1抑制剂有哪些，pd-1产品三大特点

1. pd-1抑制剂有哪些，pd-1产品三大特点

了解pd-1抑制剂前，先来科普一下PD-1是什么？PD-1是一种存在于T细胞表面上的蛋白，通常可以让免疫细胞无法正常运转，从而无法及时有效地清除人体内高微卫星不稳定性的肿瘤，这类肿瘤有数百甚至数千个突变，从而导致肿瘤全身转移。而PD-1则是通过阻断T细胞上PD-1和肿瘤细胞PD-L1的结合，消除肿瘤细胞对T细胞活性的抑制，提高T细胞杀伤肿瘤的能力，从而利用人体自身免疫功能去杀死肿瘤细胞。简单来说，PD-1是一种在临床上用于治疗肿瘤的药物。
  
 
  
                                          
 图1 pd-1的作用机理
  
 
  
  
  pd-1抑制剂  有哪些 
  
 国内已有6款国产PD-1产品获批上市：1、百济神州的替雷利珠单抗，获批的适应症包括复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌。2、默沙东公司的帕博利珠单抗；3、君实生物的特瑞普利单抗；4、信达生物的信迪利单抗；5、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗；6、百时美施贵宝公司的纳武利尤单抗；
  
 百泽安pd-1抑制剂三大特点：
  
 1、Fab段持久阻断
  
 其中百泽安的pd-1抑制剂，百泽安有别于其他药物的特有抗原结合表位，百泽安的亲和力显著高于同类抗体。如下图所示，相较于其他药物，百泽安对PD-1的亲和力显著，并且解离速率更慢，因此，可以发挥了更为持久的阻断作用。
  
 
  
                                          
 图2 不同PD-1药物的亲和力及解离速率情况对比
  
 
  
  
 Fc段独特改造
  
 百泽安更在恒定区Fc段进行改造的PD-1抑制剂。其抗体Fc段的独特结构改造，减少了与巨噬细胞表面FcγR的结合，巨噬细胞将不再攻击T细胞，减少了T细胞消耗，提高了抗肿瘤疗效。
  
 半衰期长
  
 既往研究表明，抗体的半衰期越长，其抗肿瘤活性越强。下图为多款pd-1产品半衰期对比。
  
 
  
                                          
 图3抗体的半衰期（天）
  
 自2019年百泽安国内上市至今，已被NMPA批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤及PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
  
 此外，百泽安还有16项潜在注册性临床试验正在开展，涵盖了肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌及高微卫星不稳定性或错配修复缺陷实体瘤在内的多个瘤种。百泽安在目前上市诸多的同类药物中价格较低，此外更是被一些医疗保险纳入报销目录，进一步提高了百泽安的可及性。

2. 如何避免错过下一个PD-1抑制剂

在过去两年PD-1抑制剂在沉默多年后突然火山爆发般地不仅成为肿瘤领域甚至整个药物研发最重要的兵家必争之地。所有有幸赶上这班车的公司无不高调、高速开发这类项目，而错过这股大潮的企业则顿足捶胸，悔不该当年有眼不识泰山，现在只能找一些和PD-1抑制剂合作的机会来分一杯残羹冷炙。那么下一个PD-1在哪呢？企业如何避免再次错过这样千载难逢的机会呢？
 
毫无疑问预测下一个革命性突破非常困难。回顾所有划时代药物的成长历程，它们几乎无一例外有过险些被遗弃的历史，在显示超人价值的关键实验之前这些药物在成百上千的候选药物中并无显耀之处，在早期很多后来的平庸之辈甚至比这些明星产品看着更有前途。这真就像伯乐相马。千里马不仅看着比普通马好不到哪去，还吃的倍儿多，在现在饲料紧缺的时候更惹人烦。虽然运气在颠覆性产品的诞生过程中起了最关键作用，但是这也不是完全随机的，还是有一些规律可循。
 
你不一定知道革命性产品长什么样，但你应该知道它不应该长什么样。颠覆性产品必须和现在所有的治疗手段都非常不同，即其机理必须具有新颖性。不仅这个机理没有上市产品、这条生物调控路线没有任何一个调控蛋白有上市药物，甚至整个治疗理念都应该是新颖的。比如GLP激动剂已经上市治疗糖尿病，那DPP4抑制剂就不大可能成为颠覆性药物，当然不是说DPP4抑制剂不能成为大产品。革命性药物包括青霉素、第一代选择性调控单一蛋白的H2受体拮抗剂、抗体药物、靶向治疗药物、以及现在的免疫疗法（疫苗、免疫哨卡抑制剂、细胞免疫疗法等）。正在涌现的包括RNA药物、基因疗法等。
 
这些新技术的共同特点是存在很多未知因素，所以风险很大，但是在目前的支付环境下这是制药工业必须承担的风险。另一个因素是现在关键项目的激烈竞争。正如PD-1抑制剂的情况，在nivolumab的肺癌数据之前虽然有一些大药厂就有类似项目，但并不是非常引人注目。一个关键的实验公布之后，现在大药厂的推进速度令人难以置信。别说小公司，就是象礼来这样的老牌劲旅也只能望洋兴叹。所以不要期待等别人已经有了概念验证数据再开始跟踪，延长个半衰期啥的，这些90年代的策略在现在已经没有市场了。这个观念的改变是不被下一个技术浪潮抛弃的先决条件。
 
颠覆性药物的产生存在大量不确定因素，必须有几个大药厂同时感兴趣，才能快速扫清所有技术路障，找到审批途径，大规模向医生和病人推广相关知识，形成新兴市场。即使技术本身可能是小公司或学术机构发明，没有大药厂的参与很是难成为大型产品的。作为小型企业目标不应是上市这样的药物而是以最小成本完成概念验证实验，现在资本市场和大药厂都在全力寻找优质项目，所以无论上市和收购都可以带来高额回报。最近几个CART（免疫细胞疗法）的小公司或被高额收购，或在资本市场融得大量投资。和大药厂的早期合作或许是一个关键因素。

3. pd1和pdl1抑制剂的疗效确认指标

PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对比较靠谱(也不是十全十美)的有如下三个：(1)PD-L1表达水平。用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。注意，不是用基因检测法，而是免疫组化;不是测PD-1，而是测PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。PD-L1表达率越高，有效率越高。(2)MSI/dMMR：拿病理切片，用基因检测法测MSI;或者用免疫组化法，测dMMR。消化道肿瘤患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道肿瘤病人，适合PD-1抑制剂治疗。(3)肿瘤突变负荷TMB：拿病理切片(实在不行，也可以拿外周血代替)，做肿瘤突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多，有效率越高。【摘要】
pd1和pdl1抑制剂的疗效确认指标【提问】
PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对比较靠谱(也不是十全十美)的有如下三个：(1)PD-L1表达水平。用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。注意，不是用基因检测法，而是免疫组化;不是测PD-1，而是测PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。PD-L1表达率越高，有效率越高。(2)MSI/dMMR：拿病理切片，用基因检测法测MSI;或者用免疫组化法，测dMMR。消化道肿瘤患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道肿瘤病人，适合PD-1抑制剂治疗。(3)肿瘤突变负荷TMB：拿病理切片(实在不行，也可以拿外周血代替)，做肿瘤突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多，有效率越高。【回答】

4. PD-1抑制剂怎样使用

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要按体重计算剂量的，O药每两周打一次，K药每三周打一次。

我去年通过杭州五舟买过，他们先给我做了香港医生的远程会诊、

工作人员用干冰冷藏直接把药从香港送到我家里的，流程和运输都很放心的。

杭 州 五 舟 t e l：（ 4 0 0 ——1 5 0 8——  0 8 9 ）

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《闻官军收河南河北》
年代: 唐 作者: 杜甫
剑外忽传收蓟北，初闻涕泪满衣裳。
却看妻子愁何在，漫卷诗书喜欲狂。
白日放歌须纵酒，青春作伴好还乡。
即从巴峡穿巫峡，便下襄阳向洛阳。
分类标签：唐诗三百首 小学
作品赏析
【注解】：
1、却看：回看。
2、愁何在：不再愁。
3、漫卷：随手卷起。古代诗文皆写在卷子上。
4、青春句：意谓春光明媚，鸟语花香，还乡时并不寂寞。
5、即从两句：想像中还乡路线，即出峡东下，由水路抵襄阳，然后由陆路向洛阳。
??此诗句末有自注云：“余有田园在东京。”（指洛阳）。巴峡：四川东北部巴江
??中之峡。巫峡：在今四川巫山县东，长江三峡之一。襄阳：今属湖北。
【韵译】：
在剑南忽然传说，收复蓟北的消息，
初听到悲喜交集，涕泪沾满了衣裳。
回头看看妻子儿女，忧愁不知去向？
胡乱收卷诗书，我高光得快要发狂！
白天我要开怀痛饮，放声纵情歌唱；
明媚春光和我作伴，我好启程还乡。
仿佛觉得，我已从巴峡穿过了巫峡；
很快便到了襄阳，旋即又奔向洛阳。
【评析】：
??这是一首叙事抒情诗，代宗广德元年（763）春作于梓州。延续七年多的安史
之乱，终于结束了。作者喜闻蓟北光复，想到可以挈眷还乡，喜极而涕，这种激情是
人所共有的。全诗毫无半点饰，情真意切。读了这首诗，我们可以想象作者当时对着
妻儿侃侃讲述捷报，手舞足蹈，惊喜欲狂的神态。因此，历代诗论家都极为推崇这首
诗。浦起龙在《读杜心解》中称赞它是杜甫“生平第一首快诗。”
这首诗，作于唐代宗广德元年（763）春天，作者五十二岁。宝应元年（762）冬季，唐军在洛阳附近的横水打了一个大胜仗，收复了洛阳和郑（今河南郑州）、汴（今河南开封）等州，叛军头领薛嵩、张忠志等纷纷投降。第二年，即广德元年正月，史思明的儿子史朝义兵败自缢，其部将田承嗣、李怀仙等相继投降。正流寓梓州（治所在今四川三台），过着飘泊生活的杜甫听到这个消息，以饱含激情的笔墨，写下了这篇脍炙人口的名作。
杜甫于此诗下自注：“余田园在东京”，诗的主题是抒写忽闻叛乱已平的捷报，急于奔回老家的喜悦。“剑外忽传收蓟北”，起势迅猛，恰切地表现了捷报的突然。“剑外”乃诗人所在之地，“蓟北”乃安史叛军的老巢，在今河北东北部一带。诗人多年飘泊“剑外”，艰苦备尝，想回故乡而不可能，就由于“蓟北”未收，安史之乱未平。如今“忽传收蓟北”，真如春雷乍响，山洪突发，惊喜的洪流，一下子冲开了郁积已久的情感闸门，喷薄而出，涛翻浪涌。“初闻涕泪满衣裳”，就是这惊喜的情感洪流涌起的第一个浪头。
“初闻”紧承“忽传”。“忽传”表现捷报来得太突然，“涕泪满衣裳”则以形传神，表现突然传来的捷报在“初闻”的一刹那所激发的感情波涛，这是喜极而悲、悲喜交集的逼真表现。“蓟北”已收，战乱将息，乾坤疮痍、黎元疾苦，都将得到疗救，个人颠沛流离、感时恨别的苦日子，总算熬过来了，怎能不喜！然而痛定思痛，回想八年来的重重苦难是怎样熬过来的，又不禁悲从中来，无法压抑。可是，这一场浩劫，终于象恶梦一般过去了，自己可以返回故乡了，人们将开始新的生活了，于是又转悲为喜，喜不自胜。这“初闻”捷报之时的心理变化、复杂感情，如果用散文的写法，必需很多笔墨，而诗人只用“涕泪满衣裳”五个字作形象的描绘，就足以概括这一切。
第二联以转作承，落脚于“喜欲狂”，这是惊喜的情感洪流涌起的更高洪峰。“却看妻子”、“漫卷诗书”，这是两个连续性的动作，带有一定的因果关系。当自己悲喜交集，“涕泪满衣裳”之时，自然想到多年来同受苦难的妻子儿女。“却看”就是“回头看”。“回头看”这个动作极富意蕴，诗人似乎想向家人说些什么，但又不知从何说起。其实，无需说什么了，多年笼罩全家的愁云不知跑到哪儿去了，亲人们都不再是愁眉苦脸，而是笑逐颜开，喜气洋洋。亲人的喜反转来增加了自己的喜，再也无心伏案了，随手卷起诗书，大家同享胜利的欢乐。
“白首放歌须纵酒，青春作伴好还乡”一联，就“喜欲狂”作进一步抒写。“白首”，点出人已到了老年。老年人难得“放歌”，也不宜“纵酒”；如今既要“放歌”，还须“纵酒”，正是“喜欲狂”的具体表现。这句写“狂”态，下句则写“狂”想。“青春”指春季，春天已经来临，在鸟语花香中与妻子儿女们“作伴”，正好“还乡”。想到这里，又怎能不“喜欲狂”！
尾联写“青春作伴好还乡”的狂想鼓翼而飞，身在梓州，而弹指之间，心已回到故乡。惊喜的感情洪流于洪峰迭起之后卷起连天高潮，全诗也至此结束。这一联，包涵四个地名。“巴峡”与“巫峡”，“襄阳”与“洛阳”，既各自对偶（句内对），又前后对偶，形成工整的地名对；而用“即从”、“便下”绾合，两句紧连，一气贯注，又是活泼流走的流水对。再加上“穿”、“向”的动态与两“峡”两“阳”的重复，文势、音调，迅急有如闪电，准确地表现了想象的飞驰。试想，“巴峡”、“巫峡”、“襄阳”、“洛阳”，这四个地方之间都有多么漫长的距离，而一用“即从”、“穿”、“便下”、“向”贯串起来，就出现了“即从巴峡穿巫峡，便下襄阳向洛阳”疾速飞驰的画面，一个接一个地从眼前一闪而过。这里需要指出的是：诗人既展示想象，又描绘实境。从“巴峡”到“巫峡”，峡险而窄，舟行如梭，所以用“穿”；出“巫峡”到“襄阳”，顺流急驶，所以用“下”；从“襄阳”到“洛阳”，已换陆路，所以用“向”，用字高度准确。
这首诗，除第一句叙事点题外，其余各句，都是抒发忽闻胜利消息之后的惊喜之情。万斛泉源，出自胸臆，奔涌直泻。仇兆鳌在《杜少陵集详注》中引王嗣奭的话说：“此诗句句有喜跃意，一气流注，而曲折尽情，绝无妆点，愈朴愈真，他人决不能道。”后代诗论家都极为推崇此诗，赞其为老杜“生平第一首快诗也”（浦起龙《读杜心解》）。
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此广德元年春在梓州作。《唐书》：宝应元年冬十月，仆固怀恩等屡破史朝义兵，进克东京，其将薛嵩以相、卫等州降，张志忠以恒、赵等州降。次年春正月，朝义走至广阳自缢，其将田承嗣以莫州降，李怀仙以幽州降。
剑外忽传收蓟北，初闻涕泪满衣裳。却看妻子愁何在？漫卷诗书喜欲狂。白首放歌须纵酒，青春作伴好还乡。即从巴峡穿巫峡①，便下襄阳向洛阳②。
（原注：“余田园在东京。”上四，闻收复而喜。下思急还故乡也。初闻而涕，痛忆乱离。破愁而喜，归家有日也。纵酒，承狂喜。还乡，承妻子。未乃还乡所经之路。【顾注】忽传二字，惊喜欲绝。愁何在，不复愁矣。漫卷者，抛书而起也。【黄生注】此通首叙事之体。剑外见地，青春见时。曰作伴者，风和景明，能助行色也。）
①【旧注】巴县有巴峡，巫山县有巫峡，襄阳属楚，洛阳属河南。②【顾注】公先世为襄阳人，祖依艺，为巩令，徙河南。父闲，为奉天令，徙杜陵，而田园尚在洛阳。顾宸曰：杜诗之妙，有以命意胜者，有以篇法胜者，有以俚质胜者，有以仓卒造状胜者。此诗之忽传、初闻，却看、漫卷、即从、便下，于仓卒间写出欲歌欲哭之状，使人千载如见。王嗣奭日：此诗句句有喜跃意，一气流注，而曲折尽情，绝无妆点，愈朴愈真，他人决不能道。朱瀚曰：涕泪，为收河北。狂喜，为收河南。此通章关键也。而河北则先点后发，河南则先发后点。详略顿挫，笔如游龙。又地名凡六见，主宾虚实，累累如贯珠。真善于将多者。
黄生曰：杜诗强半言愁，其言喜者，惟《寄弟》数首及此作而已。言愁者，使人对之欲哭。言喜者，使人对之欲笑。盖能以其性情达之纸墨，而后人之性情，类为之感动故也。使舍此而徒讨论其格调，剽拟其字句，抑末矣。 

5. PD1/PD-L1抑制剂作用机制及临床研究

PD-1为共抑制性受体,表达于B淋巴细胞、活化的CD4+和CD8+ T淋巴细胞、Treg细胞和单核细胞等细胞表面。PD-1有两个配体即PD-L1和PD-L2,其中PD-L1表达于免疫细胞和肿瘤细胞,而PD-L2 主要表达于抗原提呈细胞。 肿瘤细胞表达的 PD-L1 与活化 T 细胞表面的 PD-1 结合产生抑制性信号，阻止 T 细胞活化，抑制干扰素-γ、肿瘤坏死因子和白介素-2 等分泌，进而抑制细胞免疫和体液免疫。 与 CTLA-4 不同，PD-1 是在免疫效应阶段起抑制作用。 一些遗传学研究表明胃癌的发生发展与 PD-1 和 CTLA4 基因的多态性存在一定关系。
  
 III期临床试验ATTRACTION-2其研究结果显示，亚洲地区既往接受过二线及二线以上治疗的胃或胃食管交界处肿瘤患者中，接受纳武单抗治疗组相比安慰剂组的总生存期显著延长，1 年以上患者生存率分别为 27% 和 11%（HR=0.63，P<0.0001）。因此在日本韩国批准了nivolumab作为进展期胃癌的治疗方法。
  
 目前韩国一项纳武单抗联合奥沙利铂+替吉奥（SOX）或奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）作为局部晚期或存在转移而不可手术切除的晚期或复发的胃癌及胃食管结合部腺癌一线治疗的ATTRACTION-4 研究[21]的中期结果显示，SOX+纳武单抗的客观有效率为 57.1% ［95%CI（34.0%，78.2%）］、无病生存期为 9.7 个月（5.8 个月～），XELOX+纳武单抗的客观有效率为 76.5% ［95%CI（50.1%93.2%）］、无病生存期为 10.6 个月（5.6～12.5 个月）。纳武单抗单药或联合经典胃癌抗肿瘤方案治疗晚期胃癌取得了可喜的成果，值得持续关注及进一步研究。
  
 TLA-4 可调节初始 T 细胞和记忆 T 细胞的早期活化程度。 CTLA-4 抑制剂与 PD-1／ PD-L1 抑制剂具有协同作用，联用可进一步提高抗 PD-1／ PD-L1 的疗效。由于NIVO1+IPI3组更高的客观缓解率，该组合被认为具有一定的临床获益，但仍需临床进一步探索。
  
 CheckMate 649是迄今为止在胃癌及食管癌领域开展的规模最大的临床研究。旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5 的转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的一线治疗效果的关键III期临床研究，达到OS和PFS主要研究终点。其中，本次分析OS为预先设定的中期分析，PFS为最终分析。在所有随机人群中，同样观察到OS获益。纳武利尤单抗是首个且目前唯一与化疗联合用于上述治疗，OS与PFS均优于单独化疗的PD-1抑制剂。在此项研究中，纳武利尤单抗联合化疗的安全性特征与已知的纳武利尤单抗及胃癌与食管癌一线化疗的安全性特征一致。也评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗用于胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的治疗效果。这部分研究仍在进行中以待数据成熟。
  
 根据第二阶段的大型结果，获得了美国食品药品监督管理局（FDA）在三线或延缓治疗中PD-L1阳性AGC的加速治疗批准试用。派姆单抗也在日本获得了用于不可切除或转移性，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（MMR-D） 实体瘤的患者的加速批准。了解哪些患者可能从晚期GC的三线治疗中受益越来越引起人们的兴趣。
  
 是胃癌或胃食管癌免疫治疗的一系列研究。① 队列1研究是一项针对日本和欧美人群的随机Ⅱ期临床研究，该研究中派姆单抗单药被用于既往经过二线或以上化疗的胃或胃食管结合部腺癌患者，最终 PD-L1 阳性（CPS≥1）者客观缓解率达 15.5% ［95%CI（10.1%，22.4%）］，中位持续缓解时间为 16.3 个月，免疫抑制剂治疗在此研究中表现出良好的疗效。得益于此研究，派姆单抗已被美国 FDA 批准用于 PD-L1 阳性（CPS≥1分）复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。② 队列 2 研究中，派姆单抗联合顺铂和氟尿嘧啶类方案被用于初治转移性胃癌患者，结果显示，在 25 例入组患者中，客观缓解率为 60% ［95%CI（38.7%，78.9%）］，PD-L1 阳性患者中客观缓解率为 73%［95%CI（41.3%，89.0%）］，所有患者的中位肿瘤缓解持续时间为 4.6 个月，中位无病生存期为 6.6 个月，中位总生存期为 13.8 个月。③队列 3 研究是用派姆单抗单药一线治疗 PD-L1 阳性患者，结果显示，客观缓解率达到 25.8%。
  
 派姆单抗的安全性明显好于标准二线治疗药物紫杉醇，虽然派姆单抗疗未改善 PFS，但在 PD-L1 高表达或微卫星不稳定者中派姆单抗的疗效更好，提示筛选合适人群进行免疫治疗的重要性。
  
 基于KEYNOTE-059 系列研究其良好结果，研究者设计了派姆单抗作为单药和联合化疗一线治疗 PD-L1 阳性胃或胃食管结合部癌的 KEYNOTE-062 临床研究[24]
   ，该研究入组了未经治疗、不可手术切除的局部晚期或发生远处转移且 HER2 阴性、PD-L1 阳性（CPS≥1 分）的胃或胃食管结合部腺癌患者，将其随机分为派姆单抗单药组、派姆单抗联合化疗组以及化疗组进行一线治疗，结果显示，派姆单抗或化疗能够给 PD-L1 阳性（CPS≥1 分）胃或胃食管交界处癌患者带来总生存期获益，派姆单抗对比单纯化疗显示非劣效，达临床终点；但派姆单抗联合化疗对比化疗，患者无病生存期或总生存期比较差异并无统计学意义，未达到临床终点。KEYNOTE-062 的研究结果无疑为胃癌免疫治疗蒙上了一层阴影。
  
 将纳武单抗单药或联合 ipilimumab 用于治疗欧美人群中转移性胃食管结合部癌二线治疗失败后患者，入组人群随机给予纳武单抗 3 mg/kg、纳武单抗 1 mg/kg 联合 ipilimumab3 mg/kg 和纳武单抗 3 mg/kg 联合 ipilimumab1 mg/kg 治疗，结果显示，3 组的客观缓解率分别为12%、24% 和 8%，1 年无病生存率分别为 8%、17%和 10%，1 年总生存率分别为 39%、35% 和 24%，但该研究中纳武单抗 1 mg/kg 联合 ipilimumab3 mg/kg 组的 3～4 级不良事件的发生率高达 47%。
  
 表达于CD4＋、CD8＋T 淋巴细胞和调节 T 细胞表面的同源二聚体糖蛋白，与 T 细胞表面共刺激性因子 CD28 共同拥有 B7 分子配体，CD28 与 B7 分子结合后产生共刺激性信号以促进 T 细胞增殖，而 CTLA-4 与 B7 结合后则产生共抑制性信号诱导 T细胞无反应性。 肿瘤细胞为了逃避 T 细胞的杀伤，通过诱导CTLA-4 高表达，与 T 细胞表面的 CD28 分子竞争性结合 B7分子，从而抑制 T 细胞的活化［7］。 Kordi-Tamandani 等［8］ 发现胃癌组织 CTLA-4 表达高于正常组织，且 CTLA-4 基因启动子的高甲基化是胃癌发生的危险因素。 Schlöβer 等［9］ 检测 127 例胃癌患者中 CTLA-4 表达，阳性率高达 86. 6％（110 ／127），且与不良预后相关
  
 与免疫治疗疗效相关的生物标志物检测有助于筛选出适合免疫治疗的目标人群，达到个体化治疗的效果，目前主要包括 PD-L1 表达、dMMR/MSI 和 EB 病毒、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden， TMB）等。
  
 首先，如何筛选最佳受益人群。目前文献中报道的免疫抑制剂治疗人群筛选指标主要有 PD-1/PD-L1 表达水平[28]、微卫星不稳定性水平[29]、肿瘤突变负荷[8, 30]、1 型人白细胞抗原[31]等，但尚无精准的筛选标准[32]。
   其次，如何增加实体瘤免疫细胞尤其是 T 淋巴细胞的丰度，从而提高免疫抑制剂疗效。实体瘤内抗肿瘤免疫细胞丰度较低是免疫治疗应用受限的重要原因[33]。尽管纳米包裹药物传输技术在部分实体瘤治疗中显示出了更小的毒性和更好的有效性[34]，但其效果并不理想，仍需更深入的研究[35-36]。
   最后，如何预测及防治肿瘤免疫治疗产生的不良反应[37]。肿瘤免疫治疗副反应主要有乏力、皮肤溃疡、免疫性皮炎、免疫性结肠炎、免疫性肝炎、免疫性甲状腺炎、免疫性肾炎等。新近报道的肿瘤超进展也是免疫治疗的重要不良反应之一

6. 有关PD-1免疫治疗

PD-1/PD-L1免疫疗法就是通过药物阻断PD-1/PD-L1通路，激活人体自身的免疫系统攻击肿瘤细胞（当然也可能攻击正常组织，引起一定的副作用）。当细胞毒T细胞上的PD-1分子与细胞表面的PD-L1配体结合时，细胞能逃脱免疫系统的杀伤。当细胞毒T细胞上的PD-1分子与抗体结合时，免疫细胞能够识别细胞，从而对其进行杀伤。该疗法的突出特点是对癌症的持久控制，而且对多种癌症有效。在受控环境下的用药是安全的，常见副作用就是皮疹、发热等，对症治疗即可 。 
                                          
 PD-1作为免疫疗法，调动的是人自身的免疫机能对抗癌细胞 ， 这一般都需要 2  个月 的时间才能生效（小概率可以是1.3-1.5个月）。必须留足两个月！不要拿命开玩笑！不要等到化疗到身体很差的时候，才选择PD1 。 PD-1抑制剂的毒副作用相比于传统放化疗要小得多，3-4级严重不良反应的发生率降低一半甚至更多。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述症状大约出现在1/3的病人中，对症处理后，可逐步缓解。
  
 EGFR突变患者：不建议EGFR抑制剂联合PD-1，间质性肺炎/免疫性肺炎提高5倍 。 爆发进展的比例很低，而且大部分出现爆发性进展的患者都有MDM2的基因扩增。
  
 目前并无证据显示短疗程、小剂量的激素会使PD-1疗效下降，目前一般认为糖皮质激素会降低PD-1/PD-L1抗体的有效性，不能在PD-1/PD-L1抗体治疗过程中使用糖皮质激素预防irAEs，至少在开始抗体治疗前2周应该停用糖皮质激素。
  
 反倒国外的几项大型研究表明，真正影响疗效的是抗生素。PD-L1/PD-1治疗期间，使用广谱抗生素可能导致疗效大幅度降低！可能是抗生素，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类影响了患者的肠道菌群！但是，话说回来，肿瘤患者在使用PD-1抗体期间出现了感染，难道就不能使用抗生素吗？还是应该按照医生的要求，正确规范使用。在PD-1抗体Opdivo针对非小肺癌的临床试验中[1]，研究人员发现 抽烟、EGFR不突变和KRAS突变 的肺癌患者更容易获益。
  
 不推荐花大钱做针对PD-1的全基因检测，不如盲试PD1，费用还少一些。目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对比较靠谱的有如下三个：
  
 (1)PD-L1表达水平。用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。注意，不是用基因检测法，而是免疫组化;不是测PD-1，而是测PD-L1。PD-L1表达率越高，有效率越高。此外，PD-L1分子的表达非常的动态，而且在肿瘤组织中分布不均匀，容易造成假阴性的结果。PD-L1检测本身确实存在一些问题：生物学方面，如瘤间及瘤内异质性，干预治疗影响表达。现在更多证据表明其有效性不高，是否使用PD1可以盲试。
  
 (2)MSI/dMMR：拿病理切片，用基因检测法测MSI;或者用免疫组化法，测dMMR。消化道患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道病人，适合PD-1抑制剂治疗。
  
 (3)突变负荷TMB：拿病理切片(实在不行，也可以拿外周血代替)，做突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的突变越多，有效率越高。每次取样可能有差异。
  
 TMB越高，最后能够被T细胞识别的新抗原产生也越多。然而，实际上TMB实际是量化指征肿瘤细胞通过累积突变而产生异常蛋白，即“新抗原”的可能性，能够产生新抗原的突变即为具有免疫原性的突变，并不是绝对的。比如，即使TMB较低，KRAS突变患者却中了“彩票”，KRAS G12D突变能够产生与HLA-C*08:02高亲和力结合的新抗原，而被T细胞识别，并非单纯是TMB高。因此，KRASG12D突变从PD-1治疗获益的可能性较大。
  
 PD-1/PD-L1抗体在杀灭肿瘤的同时会损伤自身组织，引起一系列毒副反应，称为免疫相关性毒副反应（immune-related adverse events，irAEs）。irAEs的临床表现特点是广谱性和滞后性。 广谱性 指irAEs可以出现在身体的任何组织和器官，常见表现包括畏寒、发烧、疲乏、皮肤瘙痒、皮疹、白癫风、口腔溃炎、腹泻、听力下降、肢体麻木、视力模糊、咳嗽、呼吸困难、转氨酶升高、甲状腺和肾上腺功能紊乱等等。
  
  滞后性 指irAEs在开始抗体治疗后数周到数月才出现，此时患者在家休养，PD-1/PD-L1抗体的副作用容易被忽略而贻误诊治，导致严重后果。虽然irAEs出现时间有一定规律，但需要提醒的是，irAEs可以出现在治疗过程中和停药一段时间内任何时刻，切不可掉以轻心。
                                          
  系统监测  早期发现irAEs主要依赖于定期监测和随访。在抗体治疗前完善血常规、尿常规、粪便常规、生化常规、甲状腺功能、腺垂体功能、肾上腺皮质功能、心电图和胸片等检查，开始抗体治疗后定期复查上述项目，方有可能及时发现irAEs。若出现腹泻、腹痛、头痛、视力改变等，还需视情况行肠镜、颅脑和垂体MRI检查。免疫相关毒性虽然发生率高，但是绝大部分副作用程度轻微，对症治疗后可恢复。经过定期监测、及时发现、积极处理，PD-1/PD-L1抗体治疗是安全可行的。有研究发现副作用越大，获得长期缓解的概率就越高。
  
 应该注意到免疫疗法特殊的不良反应，主要是PD-1/PD-L1抗体相关的肺炎——即“免疫性肺炎”、“间质性肺炎”。非小细胞肺癌患者出门的时候最好戴口罩，防止感染。开始用药后，为了早期发现，进行胸部影像学检查和血清标志物和血氧饱和度的检查，请注意临床表现和自觉症状的表现。确认出现气短，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状时，请进行胸部X线检查，对血氧饱和度 监测等并全面观察。如确认出现异常，请迅速进行胸片X线，胸部CT，检查如血清标志,必要时请与呼吸专家一起会诊。
  
 所有I级患者以及8名II级患者的病情相对较轻，只需要门诊治疗，剩下18名患者则需要住院治疗。对I级患者而言，15人停药即可缓解，剩下2人和大部分II级及以上的患者通过口服或者静脉输注的糖皮质激素都可以控制病情必要时联合抗TGF-β、抗IL-6等治疗。但有5名III级及以上的患者仅用糖皮质激素不能控制病情，需要加用更强的免疫抑制药物（英夫利昔单抗或者英夫利昔单抗联合环磷酰胺）。
  
 有12名不良反应较轻的患者（I级及II级）在经过治疗（9名患者停药，3名用过糖皮质激素）、肺炎彻底缓解后，重新接受了PD-1/PD-L1单抗的治疗，其中9人没有再次出现肺炎，而另外3人再次出现了药物相关肺炎，但通过停药和给予糖皮质激素均可再次治愈药物相关肺炎。
  
 对于这些不幸中招的病友，常规治疗手段就是大剂量激素，联合各种常见的免疫抑制剂（比如霉酚酸脂、英夫利昔单抗等）以及最强的支持治疗。不过尽管如此，因为PD-1抗体导致的猛烈的免疫性炎症而死亡的极端案例，还是时有发生。
  
 2016年，顶尖医学杂志NEJM报道，PD-1抗体单药使用导致的免疫性心脏炎症发生率约为万分之六；而PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用，这一比例将上升到千分之三左右。一旦发生严重的心脏炎症，几乎必死无疑，国内外罕见成功抢救的报道。澳大利亚墨尔本大学的Andrew Haydon教授在山穷水尽、无计可施的时候，冒险给病人用了“ 马抗胸腺细胞球蛋白 ”，配合常规的激素、免疫抑制剂以及最强支持治疗，成功抢救了一例恶性的、难治的、凶险的免疫性心脏炎症。
                                          
 青霉胺与激素和单用激素治疗肺间质纤维化，疗效比较无明显差异，但青霉胺＋激素组副作用明显少于单用激素组，但青霉胺应用前应做青霉胺皮试，注意其副作用，主要副作用为胃肠道反应和过敏反应。
  
 TIM3阳性表达还与抗PD-1治疗时间呈显著地时间依赖性，治疗前及治疗敏感期TIM3阳性表达较低，而发生耐药后TIM3阳性表达显著增加。而在发生耐药的肿瘤中TIM3阳性表达还与T细胞中PD-1抗体结合程度显著相关，T细胞与PD-1抗体结合程度越高则TIM3阳性表达亦越强。
  
    肿瘤负荷的大小，和患者血液中Ki-67阳性的杀伤性T细胞的多少，是强烈的正相关的——也就是肿瘤越大，血液中Ki-67阳性的杀伤性T细胞越多 。 
  
    深入分析了PD-1抗体抗癌的机制，PD-1抗体新辅助治疗起效的关键是外周血及肿瘤组织中预存的肿瘤特异性淋巴细胞大量扩增并迁移到肿瘤病灶，从而发挥抗癌作用。这项推论，可以从淋巴细胞上PD-1、CTLA-4、TIM-3等分子标志物的表达，增殖能力代表性标志Ki-67指数的升高，以及肿瘤组织中淋巴细胞，也就是TIL的增多，来形象而客观地反应出来。通过检测PD-1治疗前和治疗后1-3周，外周血中CD8阳性T细胞中，Ki67阳性细胞的比例变化，可以预判PD-1抗体是否起效 。 起效的病人，Ki67阳性的CD8 T细胞比例明显增加；而未起效的人群，该细胞亚群变化不大 。  IL-8 是肿瘤组织中释放出来的重要的细胞因子，其浓度与肿瘤负荷、免疫反应的剧烈程度均相关。PD-1抗体使用后，如果起效，肿瘤被杀伤，释放的IL-8会大幅下降。因此，利用外周血中IL-8浓度的变化，可以较早地预判PD-1抗体是否起效。接受PD-1抗体治疗后，假如药物起效，肿瘤负荷会减少，那么血液中致癌突变的浓度也会下降。反过来，如果药物没有起效，血液中ctDNA浓度不会明显下降甚至会有所上升。
  
 对肺癌患者来说，IV期肺癌合并糖尿病患者服用 二甲双胍 后，存活率显著提高。欧洲肿瘤研究所的学者们发现，二甲双胍和禁食可以协同作用，抑制小鼠肿瘤的生长 。 芝加哥大学的Marsha rich rosner在《自然》报道三阴乳腺癌单独使用二甲双胍治疗，或者单独抑制BACH1蛋白都没有明显的抗癌效果。但是，当用血红素和二甲双胍联合治疗肿瘤小鼠时，肿瘤的生长被明显抑制！不仅乳腺癌，这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效。MD Anderson癌症中心洪明奇发现 二甲双胍能够导致癌细胞表达的  PD-L1  降解 ，避免癌细胞“逃脱”免疫系统的“搜查”，从而提高PD-1治疗效果，目前此联合疗法已被批准为FDA临床实验。
  
 具有更高的肠道细菌多样性的患者拥有更长的中位无进展生存期，芝加哥大学的另一项研究也发现黑色素瘤模型小鼠肠道定植的菌群不同，黑色素瘤生长情况不同。小鼠肠道 中双歧杆菌 属中一些特定种（如短双歧杆菌、长双歧杆菌和青春双歧杆菌）的存在会通过增加CD8+ T细胞数量来增强PDL1抗体的抗癌效果。体内一种有助于脂肪燃烧并改造血糖程度、有望为改善肥胖和糖尿病患者代谢情况的Akkermansia muciniphila（简称 Akk  菌 ）菌群丰度很低，相反存在该菌群的患者在接受免疫治疗后症状得到了缓解。可能与Akk菌和希拉肠球菌等微生物诱导树突细胞释放炎性介质白介素-12（IL-12），从而募集更多的CD4+T细胞集中到肿瘤周围有关，T细胞的聚集可增强机体的抗肿瘤能力。
  
  Galectin-3  过表达促进肿瘤转化和维持转化的表型，并增强肿瘤细胞与细胞外基质的粘附并增加转移性扩散。90%携带有galectin-3强阳性表达的患者在疾病早期即发生快速进展和恶化（蜘蛛图-红色曲线），而阴性表达的患者则获得疾病缓解(蜘蛛图-绿色）。该研究提示galectin-3可能成为PD-L1表达以外值得探索的生物标志物。针对galectin-3通路的研究正在开展中。GCS-100来源于柑橘果胶，它能移除细胞外表具有保护作用的galectin-3。一旦galectin-3被移除，化疗药物便能有效作用于淋巴瘤细胞，使得淋巴瘤细胞凋亡。实验结果显示 小分子橘络果胶 可能会成为癌细胞间相互作用的潜在抗阻剂，这种相互作用靠细胞表面的碳水化合物结合蛋白质来进行。
  
 研究发现，常规免疫治疗失败的肿瘤，其细胞间隙钾离子不断增加会严重破坏T细胞代谢，研究发现，常规免疫治疗失败的肿瘤，其细胞间隙钾离子不断增加会严重破坏T细胞代谢，干扰细胞从细胞外摄取营养物质，相当于让这些细胞处于饥饿状态。缺乏能量物质的T细胞必然会导致功能下降，抗肿瘤免疫功能自然无法实现。另一方面，研究还发现在高浓度K+能影响T细胞表观遗传修饰，让T细胞恢复干性。钾离子在肿瘤微环境中会抑制免疫T细胞的活性。羟基柠檬酸抑制acylATP柠檬酸裂解酶，类似于降低肿瘤微环境K离子浓度，提高PD1效果。 羟基柠檬酸 是一种柠檬酸的衍生物，广泛存在于 藤黄果 、玫瑰茄等热带雨林植物中。
  
 癌细胞释放生物“无人机”，被称为外泌体的小囊泡，在血液中循环并携带PD-L1蛋白，导致T细胞在到达癌细胞做斗争之前出现“疲劳”。外泌体PD-L1的水平可以指示免疫检查点抑制剂对T细胞活化的水平。循环外泌体PD-L1的水平与IFN-γ的水平呈正相关，并且在抗PD-1疗法的过程中变化。

7. PD-1/PD-L1抑制剂进入癌症一线快4年，患者接受度高吗?

  随着中草药在临床上的应用越来越多，PD-L1表现较低的非小细胞肺癌（NSCLC）患者也被证明能从K药中获益。这种临床进展不需要扩大药的临床应用范围，从而达到PDL1的高性能。但是有多少病人会接受这种新疗法？有多少患者在接受免疫抑制治疗时没有认识到PD-L1的表现？
  为了回答这个问题，研究小组开始了迄今为止最大规模的样本研究，该研究显示有多少患者在第一线接受免疫抑制剂治疗。从2011年1月1日至2018年12月31日，这项研究覆盖了美国280多个地区性协会，包括癌症研究中心和临床数据，在53096名患者中筛选出45631名患者。总的来说，5482名患者检测到PD L1表现，包括4848名患者。
  随着FDA对k类药物治疗限制的解除，选择免疫抑制剂治疗的患者数量在增加，即使不知道PD-L1。这些数据显著增加。虽然自2016年第四季度以来，接受免疫治疗的患者比例有所增加，但接受免疫治疗的患者比例有所增加，可以看出，检测率并未增加。因此，在第一线治疗期间，免疫抑制剂的比例增加，但PD-L1监测的比例没有增加。随着时间的推移，无法识别PD L1表达的患者也会接受免疫治疗。
  同时，83.5%的PD-L1高效患者最终接受了免疫治疗，2018年第四季度接受免疫治疗的患者比例较2016年第四季度增加了200%以上！当然，这项研究的目的是调查是否根据PD-1/PD-L1抑制剂的表现来治疗NSCLC患者。
  但随着时间的推移，癌症患者往往会接受免疫抑制疗法。此外，近年来的临床研究表明，无论是单独使用，还是与预防、治疗、化疗等其他疗法联合使用，治疗效果都有明显提高。因此，免疫抑制剂的接受度进一步提高，越来越多的患者选择这种治疗方式成为可能。当然，免疫疗法的出现极大地改变了癌症治疗的趋势。未来，更好的免疫治疗将成为癌症治疗的前沿，为癌症患者提供更多的生命。